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Introducción
Si sabes lo que es un gen y lo que es un alelo de un gen, puedes seguir leyendo sin problema. Si necesitas un repaso rápido, echa un vistazo al artículo gen y alelo, cómo diferenciarlos y vuelve.
Los términos haplosuficiente y haploinsuficiente son adjetivos, y se usan como una especie de clasificación para los genes; cada gen se clasifica como uno o como otro. Pero ¿cómo saben los genetistas si un gen es haplosuficiente o haploinsuficiente? Pues para esto los investigadores tienen que hacer experimentos. Aun queda todavía mucho trabajo por hacer, así que no todos los genes han sido clasificados aun.
Las dos preguntas principales que los científicos tienen que responder para clasificar un gen como haplosuficiente o haploinsuficiente son:
- Dónde está trabajando el gen en el cuerpo (en qué órganos o tejidos).
- Cuánto trabajo le exige cada tejido u órgano al gen.
Haplosuficiencia
Una cosa sí que sabemos: la mayoría de los genes de un organismo diploide son haplosuficientes (los genes de los cromosomas sexuales son otra historia). Para un gen haplosuficiente, da igual que los dos alelos del gen estén sanos y activos o que lo esté solo uno de ellos. En los genes haplosuficientes el margen de permisividad en cuanto al trabajo requerido es bastante amplio, ya que el 50 % del trabajo (un alelo de los dos funcionando y el otro no) sigue siendo suficiente para que todo siga funcionando medianamente bien (Fig. 1).
Figura 1. Gen A como ejemplo de gen haplosuficiente (HS). Este gen está activo en cerebro, corazón e hígado. (A) Una persona con los alelos A*1 y A*2, ambos funcionando bien. En todos los órganos donde está activo, el trabajo mínimo requerido para este gen es de 50 (unidades arbitrarias), simbolizado por los triángulos negros. Como los dos alelos están sanos, su trabajo acumulado es de 100 (unidades arbitrarias). Por tanto, el trabajo que se le exige a este gen se cumple en todos los órganos donde está activo (órganos rellenos en verde). (B) En la persona de la derecha del panel, uno de los alelos no funciona (alelo A*3). Así, el trabajo realizado por el gen supone 50 unidades arbitrarias (procedentes del alelo A*1), que es el mínimo requerido para este gen para el correcto funcionamiento de todos los órganos en los que trabaja (órganos rellenos en verde).
Un ejemplo de gen haplosuficiente: GLUT2
El gen GLUT2 codifica un transportador de glucosa. Este gen está activo en el hígado, los riñones y el intestino. La enfermedad que resulta del fallo de GLUT2 se conoce como síndrome de Fanconi-Bickel (Santer et al., 1997). Esta enfermedad solo se manifiesta cuando fallan los dos alelos de GLUT2. Pero ¿por qué?
El hígado entrega glucosa al torrente sanguíneo como combustible para al resto del cuerpo cuando estamos entre comidas. De forma parecida, el riñón reintroduce glucosa en el torrente sanguíneo durante el proceso de filtración de la sangre. El intestino, por su parte, captura glucosa cuando estamos digiriendo comida y la echa al torrente sanguíneo. ¿Ves el patrón? GLUT2 está en el lado de estos tejidos que se encarga de entregar la glucosa al torrente sanguíneo.
Sin suficiente GLUT2 funcional, la glucosa no puede salir de estas células a la sangre. Se queda dentro de esos tejidos, y el resultado es que el hígado y los riñones la guardan dentro en forma de glucógeno y se hinchan. El intestino tiene alternativas para resolver este problema.
En este escenario, cuando uno de los dos alelos de GLUT2 está dañado, el alelo restante de GLUT2 todavía puede liberar suficiente glucosa al torrente sanguíneo como para evitar la sobreacumulación de glucosa y la hinchazón del tejido. Por tanto, solo la ausencia completa de GLUT2 llevará a una persona a sufrir el síndrome de Fanconi-Bickel. Puedes ver a GLUT2 como una especie de ‘héroe que trabaja aunque le falte el compañero’.
Haploinsuficiencia
Se estima que solo alrededor del 5 % de nuestros genes son haploinsuficientes (ver más abajo). Lo que hace que un gen sea haploinsuficiente en un tejido es la necesidad de un volumen de trabajo mayor que el trabajo que proporciona uno solo de los dos alelos. Por tanto, si uno de los alelos está dañado, el gen no puede cubrir la demanda de ese tejido. Esto conduce a una enfermedad causada por ese gen, que está funcionando mal en ese tejido (Fig. 2).
Figura 2. Gen B como ejemplo de gen haploinsuficiente (HI). Este gen está activo en pulmones, estómago e intestino delgado. (A) Una persona con los alelos B*1 y B*2, ambos funcionando correctamente. Por tanto, el trabajo realizado por los productos de estos alelos supera el trabajo mínimo requerido para una función normal en todos los órganos donde está activo. (B) Una persona con los alelos B*1 y B*3, donde B*3 no está activo debido a una mutación. Como resultado, la actividad total del gen en esta persona la produce únicamente el alelo sano. Como el trabajo mínimo requerido para el gen B es de 70 unidades arbitrarias en el intestino delgado, su función es insuficiente en este órgano, y causa una enfermedad.
El patrón de herencia de las enfermedades causadas por genes haploinsuficientes es dominante
De lo anterior se deduce que, para un gen haploinsuficiente, una pérdida significativa de actividad en un alelo causa enfermedad. Por tanto, las enfermedades causadas por genes haploinsuficientes siguen un patrón de herencia dominante. De hecho, la haploinsuficiencia es uno de los principales mecanismos detrás de las enfermedades dominantes. Esto significa que, si heredas un alelo parcialmente defectuoso de un gen haploinsuficiente, da igual que tu otro alelo del gen esté sano: vas a tener la enfermedad igualmente.
Y ahora piensa en el otro caso. Si un gen es haplosuficiente, un solo alelo sano cubre la demanda, así que una persona con un alelo roto está perfectamente bien. La enfermedad solo aparece cuando fallan los dos alelos. Eso es lo que llamamos una enfermedad recesiva, y es exactamente lo que hemos visto con GLUT2 y el síndrome de Fanconi-Bickel.
Así que aquí está la cuestión: dominante y recesivo son palabras que describen lo que vemos en las familias, pero por sí solas no explican nada. La haplosuficiencia sí. La dominancia y la recesividad no son alelos compitiendo entre ellos, como se enseña muchas veces en el colegio. Son el resultado visible de una pregunta mucho más simple: ¿es suficiente la mitad del trabajo?
Una aclaración aquí. Lo anterior se aplica a las enfermedades causadas por una pérdida de función. Un alelo también puede causar una enfermedad dominante adquiriendo una nueva actividad dañina, o interfiriendo con el alelo sano. Pero esa es una historia para otro día.
Un ejemplo de gen haploinsuficiente: GLUT1
… En el cerebro
El transportador de glucosa GLUT1 (Fig. 3) se encuentra en el cerebro, donde es el principal mediador de la entrada de glucosa que alimenta nuestra función cognitiva. Está bien documentado que, cuando un alelo de GLUT1 no funciona, menos glucosa cruza hacia el cerebro, y ese déficit produce el síndrome de deficiencia de GLUT1 (Symonds et al., 2019). Los síntomas más comunes de este síndrome, en distintos grados de gravedad, son retraso del neurodesarrollo, encefalopatía epiléptica, microcefalia adquirida, ataxia, distonía y espasticidad (De Vivo et al., 1991).
Figura 3. Proteína GLUT1 humana
El cerebro necesita un mínimo del 75 % de la actividad total de GLUT1 para que todo vaya bien. Si el nivel de trabajo de GLUT1 baja al 60 %, aparece el síndrome de deficiencia de GLUT1 con síntomas leves. Si el nivel de trabajo de GLUT1 cae al 50 %, los síntomas clínicos serán graves (Yang et al., 2011).
… Y en los glóbulos rojos
Los glóbulos rojos (eritrocitos) también usan la proteína GLUT1. De hecho, cada glóbulo rojo va cargado con unos 200.000 transportadores GLUT1. A diferencia del cerebro, los eritrocitos funcionan bien aun cuando solo funciona un alelo de GLUT1. ¿Por qué? Una hipótesis posible es que, incluso cuando solo un alelo es funcional, la médula ósea sigue cargando a los eritrocitos nacientes con muchos (y suficientes) transportadores GLUT1. Además, en los eritrocitos, GLUT1 hace una cosa más aparte de transportar glucosa: capta vitamina C oxidada (Fig. 4) para convertirla de vuelta a la forma utilizable de la vitamina C. ¡Así que GLUT1 tiene dos trabajos en los eritrocitos y se las apaña aun cuando un alelo no funciona! Como ves, GLUT1 demuestra lo complicado que es clasificar un gen como haplosuficiente o haploinsuficiente.
Figura 4. Glucosa (izquierda) y vitamina C (derecha)
¿Cuántos genes haploinsuficientes hay en el genoma humano?
La respuesta rápida a esta pregunta es que actualmente no se sabe cuántos genes haploinsuficientes existen en el genoma humano. Aun así, la genética va avanzando en este campo. En 2008, el grupo de M. A. Ragan recopiló en un artículo de revisión los 299 genes para los que había evidencia suficiente para clasificarlos como haploinsuficientes (Dang et al., 2008).
En 2010, el grupo de M. E. Hurles (Huang et al., 2010) desarrolló una herramienta bioinformática con las características de los 301 genes haploinsuficientes y los 1076 genes haplosuficientes que se conocían en aquel momento. A continuación analizaron 12.443 genes bien caracterizados del genoma humano que todavía no estaban clasificados ni como haplosuficientes ni como haploinsuficientes.
Como resultado, les asignaron una probabilidad de pertenecer a uno u otro grupo. Si asumimos que los genes con un 90 % de probabilidad de ser haploinsuficientes en este estudio realmente lo son, entonces aproximadamente 600 de los 12.443 genes investigados caerían en esta categoría. Extrapolando esta información a los 19.000 – 20.000 genes del genoma humano, entonces unos 950 genes serían probablemente haploinsuficientes. Esto supone alrededor del 5 % del total de genes de nuestro genoma.
Recientemente, la forma de responder a esta pregunta se ha replanteado. En lugar de meter los genes en dos cajas, dos grandes proyectos de secuenciación de poblaciones Lek et al., 2016, Karczewski et al., 2020 proponen colocar cada gen en una escala continua. Estos investigadores estudiaron el genoma de cientos de miles de personas sanas y se preguntaron, para cada gen, con qué frecuencia aparecía un alelo defectivo. Los genes para los que casi nunca se veían alelos defectivos serían genes que la evolución ha estado protegiendo.
Pero si miramos a BRCA1, uno de los genes causantes de cáncer más conocidos, este método no encuentra ni rastro de protección evolutiva. Y no es porque perder un alelo de BRCA1 sea inofensivo, sino porque el daño suele aparecer después de la edad de tener hijos, y la evolución no puede actuar sobre lo que llega demasiado tarde: ese alelo ya ha pasado a la siguiente generación.
Esto nos devuelve al punto de partida. Que un gen sea haplosuficiente o haploinsuficiente no es una propiedad que puedas leer en el gen mismo. GLUT1 es bastante ‘agradecido’ en los glóbulos rojos, pero implacable en el cerebro. GLUT2 es ‘semi’ prescindible en el intestino e imprescindible en el hígado y el riñón. La respuesta siempre depende de a qué tejido preguntes, cuánto trabajo exige, y, como nos recuerda BRCA1, en qué momento de la vida haces la pregunta.
Por eso quedan tantos genes sin clasificar, y por eso este sigue siendo un campo abierto.
